疾病介绍
MS患者的脑部MRI表现
[侧脑室周围的“直角脱髓鞘征”]
MS患者的脊髓MRI表现
[一位MS患者的中轴矢状位快速自旋回波序列T2像脊髓MRI。在颈髓和胸髓水平均可见异常信号(箭头)]
概述：多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。
病因和发病机制: 病因和发病机制至今尚未完全明确，近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素及个体易感因素综合作用的多因素病因学说。
流行病学：多发性硬化通常出现在青年、中年患者，女性多见。
临床表现：临床症状有反复的发病与缓解，并渐进性恶化，多发性硬化累及脊髓时可出现相关的局灶性神经功能障碍，包括感觉和运动功能异常。
1.年龄和性别：起病年龄多在20～40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1∶2。
2.起病形式以亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例。
3.临床特征绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。
4.临床症状和体征由于多发性硬化患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样。多发性硬化的体征常多于症状。多发性硬化的临床经过及其症状体征的主要特点归纳如下：
①肢体无力最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。
②浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。
③眼部症状常表现为急性视神经或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构(PPRF)脑桥旁正中网状结构(PPRF)导致一个半综合征。
④30%～40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但Charcot三主征(眼震、意向震颤和吟诗样语言)仅见于部分晚期多发性硬化患者。
⑤发作性症状：是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁、过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是多发性硬化特征性的症状之一。强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，称为莱尔米特征(Lhermitte sign)莱尔米特征(Lhermitte sign)，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。
⑥精神症状在多发性硬化患者中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、认知障碍。
⑦膀胱功能障碍是多发性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性多发性硬化患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。
影像表现：MRI为诊断多发性硬化的最佳影像手段。MRI可显示脊髓内稍长T1T2信号斑块，Flair序列有助于发现病灶，增强检查活动期病变可有不同程度强化，慢性期病变可无强化，病程较长者可有脊髓萎缩。
诊断: 诊断的本质是时间和空间的多发性.
2010年修订版MS诊断标准
| 临床表现 | 诊断MS需要的附加证据 |
| ≥2次临床发作a；≥2个病灶的客观临床证据或1个病灶的客观临床证据并有1次先前发作的合理证据b | 无c |
| ≥2次临床发作a；1个病灶的客观临床证据 |
空间的多发性需具备下列2项中的任何一项： MS 4个CNS典型病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）d中至少2个区域有≥1个T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次临床发作a； |
| 1次临床发作a；≥2个病灶的客观临床证据 |
时间的多发性需具备下列3项中的任何一项： 任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶； 随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短； 等待再次临床发作a； |
| 1次临床发作a；1个病灶的客观临床证据（临床孤立综合征） |
空间的多发性需具备下列2项中的任何一项： MS 4个CNS典型病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）d中至少2个区域有≥1个T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次临床发作a； 时间的多发性需具备以下3项中的任何一项： 任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶； 随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短； 等待再次临床发作a； |
| 提示MS的隐袭进展性神经功能障碍（PPMS） |
回顾或前瞻研究证明疾病进展1年并具备下列3项中的2项d： MS典型病灶区域（脑室旁、近皮层或幕下）有≥1个T2病灶以证明脑内病灶的空间多发性； 脊髓内有≥2个T2病灶以证明脊髓病灶的空间多发性； CSF阳性结果（等电聚焦电泳证据有寡克隆区带和/或IgG指数增高）； |
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临床表现符合上述诊断标准且无其他更合理的解释时，可明确诊断为MS；疑似MS，但不完全符合上述诊断标准时，诊断为“可能的MS”；用其他诊断能更合理地解释临床表现时，诊断为“非MS”。 a 一次发作（复发、恶化）定义为：由患者主观叙述或客观检查发现的具有CNS急性炎性脱髓鞘病变特征的当前或既往事件，持续至少24小时，无发热或感染征象。临床发作需由同期的神经系统检查证实，在缺乏神经系统检查证据时，某些具有MS典型症状和进展特点的既往事件亦可为先前的脱髓鞘事件提供合理证据。患者主观叙述的发作性症状（既往或当前）应是持续至少24 h的多次发作。确诊MS前需确定：①至少有1次发作必须由神经系统检查证实；②既往有视觉障碍的患者视觉诱发电位阳性；或 ③MRI检查发现与既往神经系统症状相符的CNS区域有脱髓鞘改变。 b 根据2次发作的客观证据所做出的临床诊断最为可靠。在缺乏神经系统检查证实的客观证据时，对1次既往发作的合理证据包括：①具有炎性脱髓鞘病变典型症状和进展特点的既往事件；②至少有1次被客观证据支持的临床发作。 c 不需要附加证据。但做出MS相关诊断仍需满足诊断标准的影像学要求。当影像学或其他检查（如CSF）结果为阴性时，应慎下MS诊断，需考虑其他诊断。诊断MS前必须满足：临床表现无其他更合理的解释，且必须有支持MS的客观证据。 d 不需要钆增强病灶。对有脑干或脊髓综合征的患者，其责任病灶不在MS病灶数统计之列。 | |
鉴别诊断：HIV、结核、梅毒、NMO、桥本脑病、白塞氏病、神经系统结节病、Wernike脑病、亚急性联合变性、脑白质营养不良、MELAS、Leigh病、Leber病、脊髓炎、脊髓肿瘤等。
治疗：治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。其主要治疗原则如下：
1.疾病复发，损伤严重者应使用大剂量糖皮质激素静脉滴注;
2.所有RR型MS患者都应长期给予免疫调节治疗;
3.SP型MS患者需早期给予积极治疗;
4.PP型MS患者对于改善病情的治疗反应不佳;
5.MS是一种终身疾病，近期没有关于终止治疗的病例。如果病人不能耐受一种治疗，或治疗失败，需采用另一种治疗;
6.需在临床上和/或通过MRI检测病人的疾病活动性。应在功能出现不可逆损伤之前开始改变或增加治疗。
具体治疗方法：
1. 复发-缓解(R-R)型多发性硬化
(1)急性期治疗
①皮质类固醇：是多发性硬化急性发作和复发的主要治疗药物，有抗炎和免疫调节作用，可促进急性复发的恢复和缩短复发期病程，但不能改善恢复程度。长期应用不能防止复发，且可出现严重不良反应。甲泼尼龙(methylprednisolone)甲泼尼龙(methylprednisolone，MPL)：可减轻炎症和水肿，目前主张在多发性硬化的急性活动期使用，大剂量短程疗法：最常用，成人中至重症复发病例用1g/d加于5%葡萄糖500ml静脉滴注，连用3～5日，然后改口服泼尼松60mg/d，4～6周逐渐减量至停药。通常用于发作较轻的患者。使用皮质类固醇药物治疗过程中，注意定期检查电解质、血糖、血压，常规补钾、补钙和使用抗酸剂保护胃黏膜。
②静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)：0.4g/(kg·d)，连续3～5天。对降低R-R型患者复发率有肯定疗效，但最好在复发早期应用。可根据病情需要每月加强治疗1次，用量仍为0.4g/(kg·d)，连续3～6个月。
③血浆置换(plasma exchange，PE)PE主要用于对大剂量皮质类固醇治疗不敏感的MS患者。目前对PE治疗的确切机制、疗效的持续时间及对复发的影响尚不明确，可能的作用机制与清除自身抗体有关。
(2)缓解期治疗
美国FDA批准的4大类药物用于RRMS稳定期，干扰素、醋酸格拉替雷、那他株单抗、芬戈莫德。
① β-干扰素(interferon-β，IFN-β)β-干扰素(interferon-β，IFN-β)疗法：IFN-β具有免疫调节作用，可抑制淋巴细胞的增殖及抗原呈递、调节细胞因子的产生、通过下调黏附分子的表达及抑制T细胞的金属基质蛋白酶来抑制T细胞通过血脑屏障。IFN-β1a和IFN-β1b两类重组制剂已作为治疗R-R型MS的推荐用药在美国和欧洲被批准上市。IFN-β1a与人类生理性IFN-β结构基本无差异，IFN-β1b缺少一个糖基，17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸。IFN-β1a和IFN-β1b对急性恶化效果明显，IFN-β1a对维持病情稳定有效。
IFN-β1a治疗首次发作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1～2次/周;确诊的R-RMS，22μg，2～3次/周。耐受性较好，发生残疾较轻。IFN-β1b为250μg，隔日皮下注射。IFN-β1a和IFN-β1b均需持续用药2年以上，通常用药3年后疗效下降。
② 醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate,GA)人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物，其可能的作用机制在于使T细胞由Th1表型向Th2表型转化，从而促进抗炎性细胞因子的产生。诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受。皮下注射，20mg/天。
③那他珠单抗(natalizumab):为重组α4-整合素(淋巴细胞表面的蛋白)单克隆抗体,能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障。1年内2次以上复发，且MRI1个以上强化病灶。单药治疗尽量避免PML。
③ 芬戈莫德(Fingolimod, FTY270)：是从蝉幼虫的子囊菌培养液中提取的抗生素成分经化学修饰后合成的新型免疫抑制剂，化学名为2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐，为鞘氨醇-1-磷酸(s1P)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，减少CNS内LC浸润。
2. 继发进展(SP)型和进展复发型(PR)MS治疗：
(1)2000年美国FDA批准米托蒽醌应用于SP型MS，推荐剂量为12mg/m2，静脉滴注，米托蒽醌用于治疗MS的总剂量不得超过140mg(过量药物会引起中毒)，可降低60%的MS复发率，缓解MS的进程。
①氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)：可抑制细胞和体液免疫，并有抗炎作用。慢性进展型并有中至重度残疾的MS患者每周用MTX 7.5mg，口服治疗2年，可显著减轻病情恶化，对继发进展型疗效尤佳。
②环磷酰胺(cyclophosphamide)环磷酰胺(cyclophosphamide)：宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS。主张长期小剂量口服，50mg/次,每天两次，维持一年。白细胞减少、出血性膀胱炎等是该药常见不良反应。
④ 硫唑嘌呤：可缓解病程的进展，降低多发性硬化的复发率。2mg/(kg·d)口服，治疗两年。
④环孢霉素A(cyclosprine A)环孢霉素A(cyclosprine A)：是强力免疫抑制药，用药2年可延迟致残时间。剂量应在2.5mg/(kg·d)之内，>5mg/(kg·d)易发生肾中毒，需监测血清肌酐水平(<1.3mg/dl)，为减少毒性可分2～3次口服。84%的患者出现肾脏毒性，高血压常见。
(2)最近临床及MRI研究提示，IFN-β1a及IFN-β1b可降低继发进展型多发性硬化病情进展速度。确诊的SPMS可用IFN-β1a 44μg，2～3次/周，皮下注射。
(3)造血干细胞移植：造血干细胞移植治疗的原理是进行免疫重建，使中枢神经系统对免疫耐受，以达到治疗目的，但只有在其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。
3.原发进展型多发性硬化采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗。血浆置换对暴发病例可能有用，但随机对照试验显示对慢性病例疗效不佳。
4.对症治疗
(1)疲劳症状：应保证足够的卧床休息，避免过劳，尤其在急性复发期。疲劳是许多患者常见的主诉，有时用金刚烷胺(100mg早晨和中午口服)或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰等可能有效。
(2)膀胱、直肠功能障碍：氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride)氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride)对尿潴留可能有用，无效时可间断导尿。监测残余尿量是预防感染的重要措施。尿失禁可选用溴丙胺太林。
(3)严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛：口服巴氯芬(baclofen)巴氯芬(baclofen)或安置微型泵及内置导管鞘内注射可能有效。姿势性震颤用异烟肼300mg/d口服，每周增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善;少数病例用卡马西平或氯硝西泮有效。
预后：急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难于预测。提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可长达20～30年，但少数可于数年内死亡。
